La mujer había visto leones y monos en su casa. Se estaba volviendo desorientada y agresiva con los demás, y estaba convencida de que su marido era un impostor. Ella estaba en la mitad de sus 50 años, décadas más viejas que la edad en la que la psicosis se desarrolla típicamente, y no tenía ningún historial psiquiátrico. Lo que sí tenía, sin embargo, era la COVID-19. El suyo fue uno de los primeros casos conocidos de alguien que desarrolló psicosis después de contraer la enfermedad.
En los primeros meses de la pandemia de la COVID-19, los médicos lucharon por mantener a los pacientes respirando, y se centraron en el tratamiento de los daños en los pulmones y el sistema circulatorio. Pero incluso entonces, se acumulaban las pruebas de los efectos neurológicos. Algunas personas hospitalizadas con coronavirus experimentaban delirios: estaban confundidas, desorientadas y agitadas. En abril, un grupo en Japón publicó el primer informe de alguien con COVID-19 que tenía hinchazón e inflamación en los tejidos cerebrales. Otro informe describió a un paciente con deterioro de la mielina, una capa grasa que protege las neuronas y que está dañada irreversiblemente en enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple.
“Los síntomas neurológicos son cada vez más aterradores”, dice Alysson Muotri, un neurocientífico de la Universidad de California, San Diego, en La Jolla.
La lista ahora incluye derrames cerebrales, hemorragias cerebrales y pérdida de memoria. No es inaudito que las enfermedades graves causen tales efectos, pero la escala de la pandemia de la COVID-19 significa que miles o incluso decenas de miles de personas podrían tener ya estos síntomas, y algunas podrían enfrentarse a problemas de por vida como resultado.
Sin embargo, los investigadores se esfuerzan por responder a preguntas clave, incluidas las básicas, como cuántas personas tienen estas condiciones y quiénes están en riesgo. Lo más importante es que quieren saber por qué aparecen estos síntomas en particular.
Aunque los virus pueden invadir e infectar el cerebro, no está claro si el SARS-CoV-2 lo hace de manera significativa. Los síntomas neurológicos podrían ser el resultado de una sobreestimulación del sistema inmunológico. Es crucial averiguarlo, porque estos dos escenarios requieren tratamientos completamente diferentes. “Por eso los mecanismos de la enfermedad son tan importantes”, señala Benedict Michael, un neurólogo de la Universidad de Liverpool, Reino Unido.
Cerebros afectados
A medida que la pandemia se fue extendiendo, Michael y sus colegas fueron uno de los muchos científicos que comenzaron a recopilar informes de casos de complicaciones neurológicas relacionadas con la COVID-19.
En un documento de junio, él y su equipo analizaron los detalles clínicos de 125 personas en el Reino Unido con coronavirus que tenían efectos neurológicos o psiquiátricos. De ellas, el 62% había experimentado daños en el suministro de sangre del cerebro, como apoplejías y hemorragias, y el 31% tenía estados mentales alterados, como confusión o inconsciencia prolongada, a veces acompañados de encefalitis, la hinchazón del tejido cerebral. Diez personas que tenían estados mentales alterados desarrollaron psicosis.
No todas las personas con síntomas neurológicos han estado gravemente enfermas en las unidades de cuidados intensivos. “Hemos visto a este grupo de personas más jóvenes, sin factores de riesgo convencionales, que están sufriendo derrames cerebrales, y a pacientes con cambios agudos de estado mental que no se explican de otra manera”, afirma Michael.
Un estudio similar publicado en julio compiló informes de casos detallados de 43 personas con complicaciones neurológicas de COVID-19. Algunos patrones se están aclarando, dice Michael Zandi, neurólogo del University College London y uno de los principales autores del estudio. Los efectos neurológicos más comunes son el derrame cerebral y la encefalitis. Esta última puede escalar a una forma grave llamada encefalomielitis diseminada aguda, en la que tanto el cerebro como la médula espinal se inflaman y las neuronas pierden su revestimiento de mielina, lo que provoca síntomas que se asemejan a los de la esclerosis múltiple. Algunos de los pacientes más afectados sólo tenían síntomas respiratorios leves. “Este fue el cerebro que fue golpeado como su principal enfermedad”, manifiesta Zandi.
Entre las complicaciones menos comunes se encuentran los daños en los nervios periféricos, típicos del síndrome de Guillain-Barré, y lo que Zandi llama “una mezcolanza de cosas”, como la ansiedad y el trastorno de estrés postraumático. Se han observado síntomas similares en brotes del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS), también causados por el coronavirus. Pero menos personas se infectaron en esos brotes, por lo que hay menos datos disponibles.
¿Cuántas personas?
Los médicos no saben cuán comunes son estos efectos neurológicos. Otro estudio publicado en julio estimó su prevalencia usando datos de otros coronavirus. Los síntomas que afectan al sistema nervioso central se produjeron en al menos el 0,04% de las personas con SARS y en el 0,2% de los que tienen MERS. Dado que ahora hay 28,2 millones de casos confirmados de COVID-19 en todo el mundo, esto podría implicar que entre diez mil y 50 mil personas han experimentado complicaciones neurológicas.
Pero un problema importante para cuantificar los casos es que los estudios clínicos se han centrado típicamente en las personas con coronavirus que fueron hospitalizadas, a menudo las que necesitaron cuidados intensivos. La prevalencia de los síntomas neurológicos en este grupo podría ser “más del 50%”, indica la neurobióloga, Fernanda De Felice, de la Universidad Federal de Río de Janeiro en Brasil. Pero hay mucha menos información sobre los que tenían una enfermedad leve o ningún síntoma respiratorio.
Esa escasez de datos significa que es difícil averiguar por qué algunas personas tienen síntomas neurológicos y otras no. Tampoco está claro si los efectos perdurarán: la COVID-19 puede tener otros impactos en la salud que duran meses, y diferentes cepas de coronavirus han dejado a algunas personas con síntomas durante años.
¿Infección o inflamación?
La pregunta más apremiante para muchos neurocientíficos, sin embargo, es por qué el cerebro se ve afectado en absoluto. Aunque el patrón de los trastornos es bastante consistente, los mecanismos subyacentes aún no están claros, añade De Felice.
Encontrar una respuesta ayudará a los clínicos a elegir los tratamientos adecuados. “Si se trata de una infección viral directa del sistema nervioso central, estos son los pacientes a los que debemos dirigirnos para obtener remdesivir u otro antiviral”, explica Michael. “Mientras que, si el virus no está en el sistema nervioso central, tal vez el virus esté fuera del cuerpo, entonces necesitamos tratar con terapias antiinflamatorias”.
Hacerlo mal sería perjudicial. “No tiene sentido dar los antivirales a alguien si el virus ha desaparecido, y es arriesgado dar antiinflamatorios a alguien que tiene un virus en el cerebro”, agrega Michael.
Hay pruebas claras de que el SARS-CoV-2 puede infectar las neuronas. El equipo de Muotri se especializa en la construcción de “organoides”, grupos miniaturizados de tejido cerebral, hechos de células madre humanas pluripotentes que se diferencian en neuronas.
En un informe de mayo, el equipo demostró que el SARS-CoV-2 podría infectar las neuronas de estos organoides, matando algunas y reduciendo la formación de sinapsis entre ellas. El trabajo de la inmunóloga Akiko Iwasaki y sus colegas de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, parece confirmar esto usando organoides humanos, cerebros de ratones y algunos exámenes post-mortem, según un informe publicado el 8 de setiembre. Pero aún quedan preguntas sobre cómo el virus podría llegar al cerebro de las personas.
Debido a que la pérdida del olfato es un síntoma común, los neurólogos se preguntaron si el nervio olfativo podría proporcionar una ruta de entrada. “A todos les preocupaba que esto fuera una posibilidad”, expresa Michael. Pero las pruebas apuntan en contra.
Un equipo dirigido por Mary Fowkes, patóloga de la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí en la ciudad de Nueva York, publicó un informe a finales de mayo describiendo las post-mortem en 67 personas que habían muerto por COVID-19. “Hemos visto el virus en el propio cerebro”, señala Fowkes: los microscopios electrónicos revelaron su presencia. Pero los niveles del virus eran bajos y no eran detectables de forma consistente. Además, si el virus estaba invadiendo a través del nervio olfativo, la región cerebral asociada debería ser la primera en ser afectada. “Simplemente no vemos el virus involucrado en el bulbo olfativo”, añade Fowkes. Más bien, continúa, las infecciones en el cerebro son pequeñas y tienden a agruparse alrededor de los vasos sanguíneos.
Michael está de acuerdo en que el virus es difícil de encontrar en el cerebro, en comparación con otros órganos. Las pruebas que utilizan la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a menudo no lo detectan allí, a pesar de su alta sensibilidad, y varios estudios no han logrado encontrar ninguna partícula de virus en el líquido cefalorraquídeo que rodea el cerebro y la médula espinal (véase, por ejemplo, la ref. 10). Una razón podría ser que el receptor ACE2, una proteína de las células humanas que el virus utiliza para entrar, no se expresa mucho en las células cerebrales.
“Parece ser increíblemente raro que se contraiga una infección viral del sistema nervioso central”, menciona Michael. Esto significa que muchos de los problemas que los médicos están viendo son probablemente el resultado de la lucha del sistema inmunológico del cuerpo contra el virus.
Sin embargo, esto podría no ser cierto en todos los casos, lo que significa que los investigadores tendrán que identificar los biomarcadores que puedan distinguir de forma fiable entre una infección cerebral viral y la actividad inmunológica. Eso, por ahora, significa más investigación clínica, post mortem y estudios fisiológicos.
De Felice señala que ella y sus colegas están planeando seguir a los pacientes que se han recuperado después de los cuidados intensivos, y crear un biobanco de muestras que incluya el líquido cefalorraquídeo. Zandi manifiesta que estudios similares están comenzando en el University College London. Los investigadores sin duda estarán clasificando tales muestras durante años. Aunque las cuestiones que están abordando han surgido durante casi todos los brotes de enfermedades, la COVID-19 presenta nuevos desafíos y oportunidades, aclara Michael. “Lo que no hemos tenido desde 1918 es una pandemia de esta escala”.
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